Servicio de alumnado - Trabajos académicos

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Examinando Servicio de alumnado - Trabajos académicos por Materia "13-cis-retinoic acid (RA)"

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    Función de IDH2 en la diferenciación, proliferación y supervivencia de neuroblastomas con MYCN amplificado
    (Universitat Politècnica de València, 2022-10-02) Pitarch Sanz, Alberto; Gadea Vacas, José; Font de Mora Sainz, Jaime; Instituto Universitario Mixto de Biología Molecular y Celular de Plantas; Departamento de Biotecnología; Escuela Técnica Superior de Ingeniería Agronómica y del Medio Natural
    [ES] El neuroblastoma (NB) es el segundo tumor sólido más común en niños en Europa y Estados Unidos, representando del 8 al 10% de los cánceres infantiles, superado solo por los tumores del sistema nervioso central. El NB se clasifica en cuatro categorías: riesgo muy bajo, riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto. Actualmente, para mejorar el pronóstico de los casos de alto riesgo, después de altas dosis de quimioterapia y radioterapia, los pacientes se tratan con el agente diferenciador ácido 13-cis-retinoico (AR) combinado con inmunoterapia. Desgraciadamente, la tasa de supervivencia a los 5 años se sigue manteniendo por debajo del 50%. Por ello, es necesario desarrollar terapias más efectivas que aumenten la supervivencia a largo plazo de los pacientes con este subtipo de NB. Numerosos estudios han demostrado la capacidad del AR de inducir la diferenciación neural en ciertas líneas de NB. Sin embargo, hay tumores que, bien por tener amplificación de MYCN, bien por tener otras alteraciones que también les confieren características de célula madre, poseen mayor resistencia a los tratamientos y, por tanto, mayor probabilidad de recaída. La identificación de los mecanismos que les confieren mayor resistencia al tratamiento podría identificar nuevas dianas terapéuticas para tratamientos más eficaces. Las mutaciones somáticas de ganancia de función en isocitrato deshidrogenasas (IDH) 1 y 2 se encuentran en múltiples tumores hematológicos y sólidos, lo que lleva a la acumulación del oncometabolito (R)-2-hidroxiglutarato (2HG). 2HG inhibe competitivamente las dioxigenasas dependientes de ¿-cetoglutarato causando una desregulación epigenética que pudiera estar implicada en el bloqueo de la diferenciación celular. AG-221 es un inhibidor potente de la enzima IDH2 mutada, que suprime la producción de 2HG e induce diferenciación tanto en células procedentes de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), como en blastos malignos. Estudios previos de nuestro laboratorio han demostrado la asociación entre la sobreexpresión de MYCN y IDH2 en varias cohortes de pacientes. Nuestra hipótesis de trabajo es que la producción de 2HG debida a la sobreexpresión de IDH2, es un importante inhibidor de la diferenciación celular inducida por AR. Por tanto, el tratamiento concomitante de AR y de AG-221 podría ayudar a reprogramar el proceso de diferenciación neural, mejorar la eficacia del tratamiento y aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes con NB de alto riesgo. El objetivo fundamental de este TFM es elucidar la función de la sobreexpresión de IDH2 en el proceso de diferenciación neuronal inducida por AR. Para ello, las tareas a realizar son: 1) estudiar la proliferación y supervivencia celulares (XTT) en las líneas de NB con y sin MYCN amplificado, SK-N-BE(2) y SH-SY5Y, tras inducir la diferenciación con AR, y en presencia o ausencia del inhibidor de la producción de 2HG, AG-221, 2) cuantificar el grado de diferenciación celular, tanto en morfología de neuritogénesis como en la expresión de genes específicos de neurona, en células tratadas con AR y/o con AG-221, y 3) determinar la expresión de marcadores de célula madre en ensayos de inmunofluorescencia y de inmunotransferencia en células tratadas con AR y/o con AG-221.